一酸化窒素供与化合物

专利摘要:
本発明は、式（Ｉ）：（式中、AおよびA'は、それらの少なくとも一つがHでないという条件で、それぞれ独立してHおよび-(X)S-Y（ここで、sは0または1であり；Xは-CO-、-COO-、-CONH-および-SO2-からなる群から選択されるか、またはであり、Yは、− １つもしくは２つの−ONO2で置換された、直鎖状または分枝鎖状のC1−C20アルキル鎖、好ましくはC1−C10アルキル鎖、または−アルキル部分が１つもしくは２つの−ONO2基で置換されたC1−C6アルキレンオキシ−C1−C5アルキルである）からなる群から独立して選択される）の一酸化窒素供与体、または医薬的に許容されるその塩もしくは立体異性体に関する。 本発明は、本発明の少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの治療剤を含む新規な組成物をも提供する。
公开号:JP2011511022A
申请号:JP2010545422
申请日:2009-01-15
公开日:2011-04-07
发明作者:アルミランテ，ニコレッタ；ステファニニ，シルヴィア；ストロニ，ローラ；ニコリ，ファビオ；ラザロ パドロン，ジュリオ；ビオンディ，ステファノ
申请人:ニコックス エス エイ；
IPC主号:C07D493-04

专利说明:

[0001] 本発明は、一酸化窒素供与化合物およびそれらを含む医薬組成物に関する。本発明は、本発明の化合物および少なくとも１つの治療剤を含む新規組成物も提供する。
本発明は、心血管系疾患、高血圧症、炎症、疼痛、発熱、胃腸障害、眼疾患、緑内障、高眼圧症、肝障害、腎臓病、腎症、糖尿病、呼吸器障害、免疫疾患、骨代謝機能障害、中枢および末梢神経系疾患、性機能障害、感染症、血小板凝集および血小板癒着阻害用、異常細胞増殖による症状治療用、血管疾患、神経変性疾患、代謝症候群、レイノルズ症候群、強皮症、デュヘン（Duchenne）およびベッカー（Becher）ジストロフィーのような筋ジストロフィーを治療するための、一酸化窒素供与化合物の使用、ならびにそれらの組成物にも関する。]
背景技術

[0002] 一酸化窒素供与化合物（ＮＯ供与体）はインビボまたはインビトロでＮＯを放出する薬理学的に活性な物質である。
有機ナイトレートは最も一般的に用いられているＮＯ供与体である。グリセリルトリナイトレート（ＧＮＴ、ニトログリセリンとしても知られている）は、最も研究されたナイトレートであり、狭心症に伴う疼痛の緊急除去に主に用いられている。一方、イソソルビドモノナイトレート（ＩＳＭＮ）のようなその他の遅延放出製剤は、慢性的な狭心症の治療に用いられている。]
[0003] 有機ナイトレートの主な制約は、長期連続使用での耐性のよく裏付けられた開発である。耐性を回避する唯一の信頼できる手段は、治療養生中にナイトレートのない時期をもつことであるが、これはある種の狭心症にとっては問題となり得るし、慢性の症状を管理するためのナイトレートの使用にとって明らかな障害となる（British Journal of Pharmacology (2007) 151, 305-321）。]
[0004] 昨今、使用されているその他の臨床関連ＮＯ供与体は、ニトロプルシッドナトリウム（ＳＮＰ）である。ＳＮＰは、高血圧危機に血圧を急速に低下させるのに病院内の現場で用いられている。ＳＮＰは臨床研究での選択薬剤でもあり、ＳＮＰはＮＯ−依存性であるが内皮−非依存性の血管拡張剤の貴重な標準であると認められている。このＮＯ供与体の格別な関心事は、構造中に取り込まれた５つのシアニド基がいずれも潜在的に放出されることである。確かに、この薬剤を長期間使用すると、稀にではあるが、シアニドシスの症状を伴うことがあるという孤立した報告もある。]
[0005] ＳＮＰの使用についてのさらなる制約は、静脈内投与、溶液中での光分解に対する感受性、およびその顕著な効能についての要件であり、これらのことが投与量の滴定を困難にし得る。]
[0006] ＮＯ送達のその他の公知方法は、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）のような溶解性の短期間ＮＯ供与体、およびポリマーマトリックス内へのＮＯ供与体の取込みを含む。一般に、ＮＯ求核複合体（例えば、ジアゼニウムジオレートイオン）およびＮＯ供与体（例えば、Ｓ−ニトロソチオール類）は、体液のような水性の環境下で自然に分解して、ＮＯを放出し得る。
しかしながら、この急速な自然の分解は、多くの治療適用のために望ましくない特性である。一般に、遅い分解速度およびＮＯのより安定した放出は、より効果的である。]
[0007] Arzneimittelforschung 1990年1月,40（1）：13−18には、異なった位置に硝酸エステル基を有し、1,4：3,6−ジアンヒドロヘキシトール（イソヘキサイド）およびグリセロール部分構造の両方を含む混成分子が開示されている。薬理学的スクリーニングは、新規な化学構造の活性がその親化合物より極めて低いことを示している。]
先行技術

[0008] Arzneimittelforschung 1990年1月,40（1）：13−18]
発明が解決しようとする課題

[0009] 本発明は、改善された薬理学的プロフィルを有する一酸化窒素供与体として特に有用な化合物を目的としている。
一つの実施形態において、本発明は、次の式（Ｉ）の化合物、および薬理学的に許容されるその塩または立体異性体を目的としている。]
[0010] （式中、AおよびA′は、それらのうち少なくとも一方はHでないという条件で、Hおよび−（X）S−Y（ここで、
ｓは０または１であり、
Xは−CO−、−COO−、−CONH−および−SO2−からなる群から選択されるか、または



であり、
Yは
− １つもしくは２つの−ONO2で置換された、直鎖状または分枝鎖状のC1−C20アルキル鎖、好ましくはC1−C10アルキル鎖、または
−アルキル部分が１つもしくは２つの−ONO2で置換されたC1−C6アルキレンオキシ−C1−C5アルキルである）
からなる群から独立して選択される）。]
[0011] 好ましい実施形態において、Yは次の群から選択される：
１）Z−CH2−ONO2
（ここで、Zは直鎖状または分枝鎖状のC1−C10アルキレン、好ましくは直鎖状または分枝鎖状のC1−C6アルキレンである）；
２）（CH2）nR1
３）（CH2）n−O−CH2−R1
（ここで、R1は−CH（ONO2）R2であり、R2は−CH3またはC1−C4アルキルであり、ｎは１〜６の整数である）；
４）Y1−R3
（ここで、R3は−CH（ONO2）CH（ONO2）R4であり、R4は−CH3，−CH2CH3および−CH（CH3）2から選択され、
Y1は−（CH2）1-4−（X1）0-1−（CH2）0-4であり、X1は−O−または−CR5R6−であり、R5およびR6は水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択される）；
５）Y1−CH（ONO2）CH2（ONO2）
（ここで、Y1は、ｓが０であるとき、Y1は−CH2−でないという条件で、前記で定義されたとおりである）。]
[0012] ここで用いられる用語「C1−C20アルキル」、好ましくは「C1−C10アルキル」とは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルなどのような分枝鎖状または直鎖状のC1−C20 、または好ましくはC1−C10の炭化水素鎖をいう。]
[0013] ここで用いられる用語「C1−C5アルキル」および「C1−C4アルキル」とは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ−アミルなどを含む、１〜４または１〜５の炭素原子を含む分枝鎖状または直鎖状のアルキル基をいう。]
[0014] ここで用いられる用語「C1−C10アルキレン」または「C1−C6アルキレン」とは、メチレン（−CH2−）、エチレン（−CH2−CH2−）、プロピレン（−CH2−CH2−CH2−）、イソプロピレン（−CH（CH3）−CH2−）、n−ブチレン（−CH2−CH2−CH2−CH2−）、ペンチレン（−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−）およびその分枝異性体、n−ヘキシレン（−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−）およびその分枝異性体などのような、分枝鎖状または直鎖状のC1−C10またはC1−C6炭化水素鎖をいう。]
[0015] 用語「1つまたは2つの−ONO2で置換された」とは、アルキル鎖の1つまたは2つの水素原子が1つまたは2つのニトロオキシ基で置換されていることを意味する。
ここで用いられる用語「C1−C6−アルキレンオキシ」とは、アルキレン鎖が分枝鎖状または直鎖状のC1−C10またはC1−C6炭化水素鎖である「C1−C6−アルキレン−O−」をいう。]
[0016] 「C1−C6−アルキレンオキシ」の例は、メチレンオキシ（−CH2O−）、エチレンオキシ（−CH2−CH2−O−）、プロピレンオキシ（−CH2−CH2−CH2−O−）、イソプロピレンオキシ（−CH（CH3）−CH2−O）、n−ブチレンオキシ（−CH2−CH2−CH2−CH2−O−）、ペンチレンオキシ（−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−O−）およびその分枝異性体、n−ヘキシレンオキシ（−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−O−）およびその分枝異性体などである。]
[0017] もう一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、次の群から選択され、記号は前記で定義されたとおりである。]
[0018] もう一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、次の群から選択され、記号は前記で定義されたとおりである。]
[0019] もう一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、次の群から選択される。



（式中、AはHであり、その他の記号は前記で定義されたとおりである）]
[0020] もう一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、次の群から選択される。



（式中、AはHであり、A′は−CO−Yまたは−COO−Yである）]
[0021] もう一つの実施形態において、式（I）の化合物は、次の群から選択される。



（式中、AはHであり、A′は−（X）S−Yであり、ｓは０である）]
[0022] もう一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、次の群から選択される。



（式中、AはHであり、A′は



である。]
[0023] もう一つの実施形態において、Yは次の群から選択される。]
[0024] 本発明による好ましい化合物は、以下の化合物またはそれらの立体異性体である。]
[0025] ]
[0026] ]
[0027] ]
[0028] ]
[0029] ]
[0030] 前記のとおり、本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩およびその立体異性体をも含む。
医薬的に許容される塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムハイドロキサイドのような無機塩基との塩、またはリジン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジンおよびその他の許容される有機アミンのような有機塩基との塩のいずれかである。]
[0031] 本発明による化合物は、その分子中に一つの塩形成性窒素原子を含むとき、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、有機酸または無機酸と反応させることによって、対応する塩に変換することができる。
有機酸の例は、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。無機酸の例は、硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸との塩が好ましい。]
[0032] 一つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ラセミ化合物またはラセミ化合物の混合物として存在することができる。
式（Ｉ）の化合物の可能なあらゆる異性体、立体異性体およびそれらの混合物も本発明の目的に含まれる。]
[0033] 本発明は、心血管系疾患、高血圧症、炎症、疼痛、発熱、胃腸障害、眼疾患、緑内障、高眼圧症、肝障害、腎臓病、腎症、糖尿病、呼吸器疾患、免疫疾患、骨代謝機能障害、中枢および末梢神経系疾患、性機能障害、感染症、血小板凝集および血小板癒着阻害用、異常細胞増殖による症状治療用、血管疾患、神経変性疾患、代謝症候群、レイノルズ症候群、強皮症、デュヘンおよびベッカー・ジストロフィーのような筋ジストロフィーを治療するための、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の使用にも関する。]
[0034] 式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、心血管系疾患、高血圧症、炎症、疼痛、発熱、胃腸障害、眼疾患、緑内障、高眼圧症、肝障害、腎臓病、腎症、糖尿病、呼吸器障害、免疫疾患、骨代謝機能障害、中枢および末梢神経系疾患、性機能障害、感染症、血小板凝集および血小板癒着阻害用、癌のような異常細胞増殖による症状治療用、血管系疾患、神経変性疾患、代謝症候群、レイノルズ症候群、強皮症、デュヘンおよびベッカー・ジストロフィーのような筋ジストロフィーを治療するための、非ステロイド系の抗炎症剤、抗血栓剤、ステロイド系抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、βアドレナリン受容体遮断剤、βアドレナリン受容体アゴニスト、スタチン類、プロスタグランジン類のような少なくとも一つの治療薬と組み合わせて用いられ得る。
「組合せ」という用語は、本発明の化合物が別々に、または組成物の形態で投与され得ることを意味する。]
[0035] 本発明のもう一つの形態は、式（Ｉ）の化合物またはその塩と、非ステロイド系抗炎症剤、抗血栓剤、ステロイド系抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、βアドレナリン受容体遮断剤、βアドレナリン受容体アゴニスト、スタチン、プロスタグランジンから選択される少なくとも一つの治療薬とを含む組成物に関する。]
[0036] 本発明のもう一つの形態は、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩の少なくとも一つと、非ステロイド系抗炎症剤、抗血栓剤、ステロイド系抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、βアドレナリン受容体遮断剤、βアドレナリン受容体アゴニスト、スタチン、プロスタグランジンから選択される少なくとも一つの治療薬とを含むキットをも提供する。
本発明の目的は、本発明の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、医薬分野で通常用いられている非毒性のアジュバントおよび／または担体とともに含む医薬組成物でもある。]
[0037] 投与されるべき活性成分の１日投与量は、単回投与量であってもよく、あるいは１日を通して投与されるいくつかのより少ない投与量に分けられた有効量であってもよい。
本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物で前記の疾病を治療するための投与療法および投与回数は、例えば患者の年齢、体重、性別および医療条件、ならびに疾病の重篤度、投与経路、薬理学的考慮、および場合によっては共存する他の医薬での治療などを含む、種々の因子に従って選択される。
ある場合には、前記の範囲より少ないか、または多い投与量レベル、および／またはより多い投与回数が適当であり得るし、このことは理論的に医師の判断の領域であり、症状にもよる。]
[0038] 本発明の化合物は、場合によっては、非毒性の医薬的に許容される所望のキャリアー、アジュバントおよび賦形剤を含む製剤で、経口、非経口、直腸、または吸入もしくはエアゾルにより局所的に投与され得る。
局所投与は、経皮パッチまたはイオントフォレシス器具のような経皮投与の採用も含む。
ここで用いられる「非経口」という用語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技術を含む。]
[0039] 注射用製剤、例えば無菌の注射用水溶液または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる公知技術に従って製剤化され得る。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。
許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および生理食塩水がある。さらに、無菌の不揮発性のオイルも通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセライドを含むいかなるブランドの不揮発性オイルも用いられ得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤の製造に用いられる。]
[0040] 医薬の直腸投与用坐剤は、活性成分をココアバターおよびポリエチレングリコールのような適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより製造することができる。
経口投与用の固形の投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤およびゲル製剤を含み得る。このような固形の投与形態において、活性化合物は、蔗糖、乳糖または澱粉のような少なくとも一つの不活性な希釈剤と混合され得る。このような投与形態は、普通の手法のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含み得る。
カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性の製剤とすることもできる。]
[0041] 経口投与用の液状の投与形態は、水のような当該技術分野で一般に用いられている不活性な希釈剤を含む、医薬的に許容される乳剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含み得る。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤のようなアジュバント、ならびに甘味剤、着香剤なども含み得る。
本発明の化合物は、前駆化合物に比して著しく優れた効果を示す。]
[0042] 一般的な合成
１．前記で定義された一般式（Ｉ）：



（式中、AはHであるか、またはA′に等しく、A′は−（Ｘ）S−Yであり、ここでｓは０であり、Yは前記で定義されたとおりである）
の化合物は、化合物（IIa）または（IIb）：



（式中、PGはアリル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルのような保護基である）
の化合物を、１当量または１当量以上の式（IIIa）：



（式中、Ｙは前記で定義されたとおりである）
と、NaH、DBUのような有機または無機塩基の存在下に、THF、DMFのような非プロトン性の極性溶媒中、−２０℃〜１００℃の温度で反応させ、保護基が存在するときには、文献で公知の方法により、該保護基を脱離することによって得ることができる。]
[0043] 化合物（IIb）は、化合物（IIa）から公知の方法によって製造することができる（例えば、T. W. Green, P. G. M. Wuts “Protective Group in Organic Synthesis”第４版、J. Wiley & Sons, New York, 2006参照）。
化合物（IIa）は、文献で公知であり、市場で入手でき、また公知化合物から公知の方法により製造することもできる。]
[0044] あるいは、化合物（IIa）または（IIb）を、式（IIIb）：



（式中、Y′は二重結合のような基−ONO2の前駆体、および／または−OH基もしくは例えばカルボニル基のようなその前駆体を含む）
の化合物と反応させて、化合物（IIc）：



（式中、BはPG、HまたはY′であり、PGおよびY′は前記で定義されたとおりである）
を生成することもできる。]
[0045] 化合物（IIc）は、当該技術分野でよく知られたニトロ化により、そして場合によっては保護基を脱離することによって、化合物（Ｉ）に変換することができる。
化合物（IIIa）または化合物（IIIb）は文献で公知であるか、また公知の化合物から公知の方法により製造することができる。]
[0046] ２．前記で定義された一般式（Ｉ）（式中、ＡはＨであるか、またはＡ′に等しく、Ａ′は−（Ｘ）ｓ−Ｙ（ここで、ｓは１であり、Ｙは前記で定義されたとおりである）である）の化合物は、次のようにして得ることができる。
２ａ）Ｘ＝−CO−のとき
化合物（IIa）または（IIb）を、式（IIIc）：



（式中、Wは−OH、またはC6F5−O−および４−NO2−C6H4−O−のようなカルボキシ活性基であるか、あるいはHal（ここでHalは−Cl、−Fのようなハロゲン原子である）である）
の化合物の１当量以上と、DCCまたはCDIまたはEDCあるいは当該技術分野でよく知られたその他の縮合剤の存在下、またはTEA、DIPEA、DBUのような有機もしくは無機塩基の存在下に、THF、DMF、CH2Cl2のような非プロトン性の極性／非極性溶媒中、−２０℃〜１００℃の温度で反応させ、Ｗの意味によっては、文献でよく知られた方法によりエステル化する。保護基が存在するときは、文献で知られた方法により、保護基を脱離する。]
[0047] あるいは、化合物（IIa）または（IIb）を、式（IIIｄ）：



（式中、ＷおよびＹ’は上記で定義されたとおりである）
の化合物と、Ｗの意味により、上記の方法に従って反応させて、化合物（IId）：



（式中、ＤはＨ、ＰＧまたは−ＣＯ−Ｙ’に等しい）
が得られる。]
[0048] 化合物（IId）は、当該技術分野でよく知られた方法でニトロ化し、場合によっては保護基を脱離することにより、化合物（I）に変換され得る。
化合物（IIIc）および（IIId）は、公知であるか、または公知の化合物から公知の方法により製造することができる。]
[0049] ２ｂ）Ｘ＝−COO−のとき
化合物（IVa）：



（式中、EはH、PGまたは−COOC6Ｈ4−NO2−Pである）
を、１当量以上の化合物（IIIe）または化合物（IIIf）：



（式中、ＹおよびＹ’は上記で定義されたとおりである）
と、DMAP、TEA、DIPEAのような有機または無機塩基の存在下に、Sc（OTf）3のような触媒を用いるか、あるいは用いないで、THF、DMF、CH2Cl2のような非プロトン性の極性／非極性溶媒中、−２０℃〜１００℃の温度で、文献でよく知られた方法に従って反応させる。Ｙ’が存在するときには、前駆体を任意にニトロ化し、場合によっては文献で知られた方法で保護基を脱離する。]
[0050] 化合物（IVa）は、化合物（IIa）または（IIb）を、１当量以上の4−NO2−C6H4−OCOClと、DMAP、TEA、DIPEAのような有機または無機塩基の存在下に、文献でよく知られた方法に従って反応させることにより、製造することができる。
化合物（IIIe）および（IIIf）は、文献公知であるか、または公知化合物から公知の方法により容易に製造することができる。]
[0051] ２ｃ）Ｘ＝−CONH−のとき
前記で定義された化合物（IVa）を、化合物（IIIg）Y−NH2または（IIIh）Y′−NH2と、DMAP、TEA、DIPEAのような有機または無機塩基の存在下に、Sc（OTf）3のような触媒を用いるか、または用いないで、THF、DMF、CH2Cl2のような非プロトン性の極性／非極性溶媒中、−２０℃〜１００℃の温度で、文献でよく知られた方法に従って反応させる。Y′が存在するときには、前駆体を任意にニトロ化し、文献で知られた方法により保護基を脱離する。化合物（IIIg）および（IIIh）は、文献公知であるか、または公知化合物から公知の方法により容易に製造することができる。]
[0052] ２ｄ）Ｘ＝−SO2−のとき
化合物（IVb）：



（式中、FはPGまたは−SO2Clである）
を、１当量以上の上記で定義された化合物（IIIe）または（IIIf）と、DMAP、TEA、DIPEAのような有機または無機塩基の存在下に、THF、DMF、CH2Cl2のような非プロトン性の極性／非極性溶媒中、−２０℃〜１００℃の温度で、文献でよく知られた方法に従って反応させる。Y′が存在するときには、前駆体を任意にニトロ化し、文献で知られた方法により保護基を脱離する。
化合物（IVb）は、化合物（IIa）または（IIb）を、１当量以上のSO2Cl2と、DMAP、TEA、DIPEAのような有機または無機塩基の存在下に、文献でよく知られた方法に従って反応させる。]
[0053] 以下の実施例は、本発明をさらに説明するものであり、本発明を限定するものではない。]
[0054] 中間体IおよびII]
[0055] DCM（50mL）中の1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール（イソマンニド）（0.75g, 5.13mmol）、6−Br−ヘキサン酸（1g, 5.13mmol）およびDMAP（触媒量）の溶液に、EDAC（1.47g, 7.7mmol）を、撹拌下に０℃で加えた。この溶液を室温で一夜撹拌した。この溶液を５％NaHPO4溶液（2ｘ40mL）および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, 40+Mカラム,n−ヘキサン／EtOAc−8：2−4：6）で精製して、化合物I（0.19g）および化合物II（0.5g）を得た。]
[0056] 中間体I：
1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.21−5.02（2H, m）, 4.78−4.63（2H, m）, 4.03（2H, m）, 3.79（2H, m）, 3.49（4H, t）, 2.51−2.30（4H, m）, 1.99−1.80（4H, m）, 1.75−1.59（4H, m）, 1.59−1.39（4H, m）]
[0057] 中間体II：
1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.21−5.03（1H, m）, 4.67（1H, m）, 4.45（1H,t）, 4.35−4.21（1H, m）, 4.15−4.03（1H, m）, 4.01−3.89（1H, m）, 3.88−3.76（1H, m）, 3.63−3.47（1H, m）, 3.38（2H, t）, 2.38（2H, t）, 1.93−1.76（2H, m）, 1.74−1.57（2H, m）, 1.55−1.38（2H, m）]
[0058] 実施例１



（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル5, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（化合物（２）に相当）
工程Ａ：（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル 5−ヘキセノエート]
[0059] ０℃に冷却したDCM（50mL）中の1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール（イソマンニド）（2.00g, 13.68mmol）、5−ヘキセン酸（1.60g, 13.68mmol）およびDMAP（0.17g, 1.4mmol)の溶液に、EDAC（3.1g, 16.42mmol）を撹拌下に加えた。この溶液を室温で６時間撹拌した。この溶液をDCM（30ｍL）で希釈し、５％NaHPO4溶液（2ｘ40mL）および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, 40+Mカラム,TLC法：n−ヘキサン／EtOAc−8：2, Rfプロダクト：0.35）で精製して、標記の化合物を得た。]
[0060] 工程Ｂ：（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル5, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート]
[0061] −２０℃に冷却したCH3CN（20mL）中の（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−３−イル5−ヘキセノエート（1.00g, 4.13mmol）およびAgNO3（0.84g, 4.95mmol）の溶液に、I2（1.26g, 4.95mmol）を撹拌下に加えた。添加の終了時に、混合物を室温になるようにした。AgNO3（1.75g, 10.35mmol）を加え、混合物をマイクロ波装置で加熱した（120℃, 40分）。混合物をセライトで濾過した。濾液を真空下に濃縮し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、真空下に再び濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1,SNAP 100gカラム,TLCから計算した方法：n−ヘキサン／EtOAc 1：1, Rfプロダクト：0.17）で精製して、標記の化合物を得た。]
[0062] 1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.40−5.23（1H, m）, 5.23−5.09（1H, m）, 4.83−4.66（2H, m）, 4.59−4.42（2H, m）, 4.39−4.23（1H, m）, 4.17−4.04（1H, m）, 4.03−3.81（2H, m）, 3.67−3.48（1H, m）, 2.65−2.53（1H, m）, 2.53−2.35（2H, m）, 1.92−1.67（4H, m）]
[0063] 実施例２



（3R, 3aR, 6R, 6aR）−ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3, 6−ジイルビス（6−（ニトロオキシ）ヘキサノエート（化合物（２６）に相当）]
[0064] CH3CN（10mL）中の中間体I（0.19g, 0.38mmol）の溶液に、AgNO3（0.193g, 1.14mmol）を撹拌下に加え、室温で撹拌した。反応終了後、混合物をセライトで濾過した。濾液を真空下に濃縮し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、真空下に再び濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, 12+Mカラム,n−ヘキサン／EtOAc − 8：2）で精製して、標記の化合物を得た。]
[0065] 1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.13−5.07（2H, m）, 4.72−4.69（2H, m）, 4.48−4.43（4H, t）, 4.13−4.00（2H, m）, 3.82−3.77（2H, m）, 2.44−2.36（4H, m）, 1.78−1.65（8H, m）, 1.51−1.42（4H, m）]
[0066] 実施例３



（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル6−（ニトロオキシ）ヘキサノエート（化合物（２５）に相当）]
[0067] CH3CN（10mL）中の中間体II（0.5g, 1.54mmol）の溶液に、AgNO3（0.34g, 2mmol）を撹拌下に加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を真空下に濃縮し、濃縮物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、真空下に再び濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, 25+Mカラム,n−ヘキサン／EtOAc 6：4 − 4：6）で精製して、標記の化合物を得た。]
[0068] 1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.20−5.14（1H, m）, 4.72−4.69（1H, m）, 4.51−4.44（3H, m）, 4.35−4.26（1H, m）, 4.15−4.09（1H, m）, 4.00−3.95（1H, m）, 3.89−3.83（1H, m）, 3.61−3.55（1H, m）, 2.64−2.61（1H, d）, 2.44−2.34（2H, m）, 1.81−1.66（4H, m）, 1.51−1.42（2H, m）]
[0069] 実施例４



（S）−（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル）5, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（化合物（２）（５Ｓ）異性体に相当）]
[0070] 工程Ａ：ｔ−ブチル5−ヘキセノエート]
[0071] ０℃に冷却したDCM（375mL）中の5−ヘキセン酸（15.2mL, 0.131mol）の溶液に、ｔ−ブタノール（176mL, 1.84mol）を加え、次いで4−ジメチルアミノピリジン（3.21g, 26.3mmol）を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をDCM/n−ヘキサンに再溶解し、減圧下に濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン5〜10％）で精製して、標記の化合物を得た。]
[0072] 工程Ｂ：（S）−ｔ−ブチル5, 6−ジヒドロキシヘキサノエート]
[0073] ０℃に冷却した水／ブタノール１：１（512mL）中のAD−ミックスアルファ（70g）の懸濁液に、ｔ−ブチル5−ヘキセノエート（8.5g, 49.92mmol）を加えた。反応混合物を４℃で７０時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、EtOAc（280mL）およびナトリウムメタビサルファイト（20.6g）を連続して少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィに付し、１００％EtOAcで溶出して、標記の化合物を淡黄色の油状物として得た。]
[0074] 工程Ｃ：（S）−ｔ−ブチル5, 6−ジ（ニトロオキシ）ヘキサノエート]
[0075] ０℃に冷却した発煙硝酸（10.25mL, 247.22mmol）および無水酢酸（37.6mL）の溶液に、DCM（10mL）中の（S）−ｔ−ブチル5, 6−ジヒドロキシヘキサノエート（10.1g, 49.44mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、NaOH水溶液を加えてpH７に調整し、DCMで抽出した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン10〜50％）で精製して、標記の化合物を淡黄色油状物として得た。]
[0076] 工程D：（S）− 5, 6−ジ（ニトロオキシ）ヘキサン酸]
[0077] ０℃に冷却したDCM（47mL）中の（S）−ｔ−ブチル5, 6−ジ（ニトロオキシ）ヘキサノエート（12.41g, 42.155mmol）の溶液に、ボロントリフルオライドジエチルエーテル錯体（5.82mL, 46.37mmol）をN2雰囲気下に加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温で３時間撹拌した。溶液を食塩水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。褐色の粗油状物をさらに精製しないで、次の工程で用いた。]
[0078] 工程Ｅ：（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−2−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−オール]
[0079] DCM（102mL）中の1,4：3,6−ジヒドロ−D−マンニトール（5.00g, 34.2mmol）の溶液に、3, 4−ジヒドロ−2H−ピラン（3.88mL, 42.8mmol）を加え、次いでp−トルエンスルホン酸（65mg, 1.34mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を食塩水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン30〜100％）で精製して、標記の物質を淡黄色油状物として得た。]
[0080] 工程Ｆ：（5S）−（（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−2−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［3,2−b］フラン−3−イル）5,6−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート
DＣＭ（40.8mL）中の（3R, 3aR, 6R, 6aR）−６−（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−2−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−オール（2.96g, 12.9mmol）の溶液に、DＣＭ（9.15mL）中の粗（S）−5, 6−ジ（ニトロオキシ）ヘキサン酸（3.06g, 12.85mmol）（工程Ｄ）の溶液を加え、引き続きEDAC（3.69g, 19.28mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（175mg, 1.28mmol）を加えた。反応混合物を室温で16.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン10〜60％）で精製して、標記の物質を淡黄色油状物として得た。]
[0081] 工程Ｇ：（S）−（（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル）5, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート]
[0082] エタノール（40mL）中の（5S）−（（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−（テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−2−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル5, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（2.27g, 5.04mmol）の溶液に、ピリジニウムp−トルエンスルホネート（127mg, 0.504mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン10〜60％）で精製して、標記の物質を淡黄色の油状物として得た。]
[0083] 1H−NMR（（300MHz, CDCl3）：δ 5.30（1H, dd, 5.16（1H, q）, 4.77（1H, d）, 4.71（1H, t）, 4.50（2H, m）, 4.26（1H, m）, 4.12（1H, dd）, 3.94（1H, dd）, 3.85（1H, dd）, 3.58（1H, dd）, 2.61（1H, d）, 2.47（2H, m）, 1.83（4H, m）]
[0084] 実施例５



（R）−（（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル）5, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（化合物（２）（５Ｒ）異性体に相当）]
[0085] 工程Ｃにおける反応試剤ADミックス−アルファをADミックス−ベータに代えた以外は、実施例４の合成の手順に従って標記の化合物を得た。
1H−NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.38−5.26（1H, m）, 5.18（1H, q）, 4.81−4.70（2H, m）, 4.54−4.46（2H, m）, 4.32（1H, q）, 416−4.10（1H, m）, 4.10−3.85（2H, m）, 3.62−3.55（1H, m）, 2.58（1H, d）, 1.90−1.77（4H, m）]
[0086] 実施例６



6−（（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イルオキシ）ヘキサン−1, 2−ジイルジナイトレート（化合物（２３）に相当）
工程Ａ：（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−（5−ヘキセニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−オール]
[0087] DMF（60mL）中の1, 4：3, 6−ジアンヒドロ−D−マンニトール（4.00g, 27.4mmol）およびCs2CO3（20.0g, 60.2mmol）の溶液に、6−ブロモ−1−ヘキセン（5.5ml, 41.1mmol）（工程Ｄ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それをEtOAcで希釈し、リン酸二水素ナトリウムの５％溶液（2ｘ40ml）および水（2ｘ40ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン20〜80％）で精製して、標記の化合物を得た。]
[0088] 工程Ｂ：6−（（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イルオキシ）ヘキサン−1, 2−ジイルジナイトレート]
[0089] （3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−（５−ヘキセニルオキシ）ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−オール（1.35ｇ, 5.91mmol）のアセトニトリル（32ml）溶液に、硝酸銀（1.21g, 7.12mmol）およびヨウ素（1.80g, 7.10mmol）を−２０℃で加えた。この混合物を−２０℃で１０分間撹拌した。硝酸銀（2.51g, 14.8mmol）を加え、混合物をマイクロ波装置で加熱した（４０分、120℃）。銀塩を濾去し、溶液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン30〜100％）で精製して、標記の化合物を無色油状物として得た。]
[0090] 1H−NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.35−5.27（1H, m）, 4.76（1H, dd）, 4.58−4.45（3H, m）, 4.35−4.25（1H, m）, 4.12−3.95（3H, m）, 3.75−3.65（3H, m）, 3.55−3.48（1H, m）, 2.86（1H, d）, 1.85−1.50（6H, m）]
[0091] 実施例７



（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル4−（ニトロオキシ）ピペリジン−1−カルボキシレート（化合物（２７）に相当）]
[0092] 工程Ａ：ｔ−ブチル4−（ニトロオキシ）ピペリジン−1−カルボキシレート]
[0093] −７０℃に冷却したDＣＭ（190mL）中のｔ−ブチル4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート（2.00g, 9.94mmol）、テトラエチルアンモニウムナイトレート（3.82g, 19.9mmol）および2, 6−ジ−ｔ−ブチル−4−メチルピリジン（5.10g, 24.9mmol）の溶液に、DCM（62ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.8ml, 10.9mmol）の溶液を、窒素雰囲気下に滴下した。得られた混合物を−６５℃で３時間撹拌した。次いで、混合物をゆっくり室温まで温め、DCMで希釈し、５％リン酸二水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記の化合物を得た。これをさらに精製することなく、次の工程で用いた]
[0094] 工程Ｂ：ピペリジン−4−イルナイトレート塩酸塩]
[0095] ０℃に冷却したDＣＭ（15mL）中のｔ−ブチル4−（ニトロオキシ）ピペリジン−1−カルボキシレート（2.10g, 8.53mmol）の溶液に、HClガスを２時間通した。この溶媒を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで処理して、標記の化合物を得た。これをさらに精製しないで、次の工程で用いた。]
[0096] 工程Ｃ：（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル4−ニトロフェニルカルボネート]
[0097] DＣＭ（100mL）中の1,4：3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール（3.00g, 20.5mmol）およびトリエチルアミン（3.15ml, 22.6mmol）の溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート（4.55g, 22.6mmol）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、こ混合物をリン酸二水素ナトリウムの５％溶液（2 x 50ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン20〜80％）で精製して、標記の化合物を得た。]
[0098] 工程D：（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル4−（ニトロオキシ）ピペリジン−1−カルボキシレート]
[0099] DＣＭ（23mL）中のピペリジン−4−イルナイトレート塩酸塩（0.620g, 3.40mmol）、トリエチルアミン（0.567ml, 4.07mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（0.083g, 0.680mmol）の溶液に、（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル 4−ニトロフェニルカルボネート（1.06g, 3.40mmol）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物をDCMで希釈し、リン酸二水素ナトリウムの５％溶液（2 x 30ml）および食塩水（1 x 30ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン30〜100％）で精製して、標記の化合物を黄色の油状物として得た。
1H−NMR（300MHz, CDCl3）：]
[0100] 実施例８



3, 3−ジメチル−5, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イルカルボネート（化合物（２８）に相当）]
[0101] 工程Ａ：3, 3−ジメチル−5, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル4−ニトロベンゾエート]
[0102] −２０℃に冷却した3, 3−ジメチル−5−ヘキセニル4−ニトロベンゾエート（3.00g, 10.8mmol）のアセトニトリル（60ml）溶液に、硝酸銀（2.21g, 13.0mmol）およびヨウ素（3.30g, 13.0mmol）を加えた。この混合物を−２０℃で１０分間撹拌した。硝酸銀（4.6g, 27.1mmol）を加え、この混合物をマイクロ波装置で加熱した（４０分間、120℃）。銀塩を濾去し、溶液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン20〜80％）で精製して、標記の化合物を得た。]
[0103] 工程Ｂ：6−ヒドロキシ−4, 4−ジメチルヘキサン−1, 2−ジイルジナイトレート]
[0104] THF：EtOH 1：1（12ml）中の3, 3−ジメチル−5, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル4−ニトロベンゾエート（1.9g, 4.73mmol）の溶液に、NaOH 3N（3.8ml, 11.4mmol）の水溶液を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、生成物をEtOAc（3 x 30ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、標記の化合物を得た。これをさらに精製することなく、次の工程で用いた]
[0105] 工程Ｃ：3, 3−ジメチル−5, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イルカルボネート]
[0106] DCM（40ml）中の（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル4−ニトロフェニルカルボネート（0.962g, 3.10mmol）（前記の実施例７の工程Ｃで製造）の溶液に、6−ヒドロキシ−4, 4−ジメチルヘキサン−1, 2−ジイルジナイトレート（0.780, 3.10mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（0.379g, 3.10mmol）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物をDCMで希釈し、リン酸二水素ナトリウムの５％溶液（2 x 30ml）および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン20〜80％）で精製して、標記の化合物を得た。]
[0107] 1H−NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.52−5.43（1H, m）, 5.09（1H, q）, 4.80−4.71（2H, m）, 4.52−4.40（2H, m）, 4.37−4.21（3H, m）, 4.15−3.90（3H, m）, 3.58（1H, t）, 2.53（1H, d）, 1.82−1.55（4H, m）, 1.03（6H, m）]
[0108] 実施例９



（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−（2−クロロプロパノイルオキシ）ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル5R, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（化合物（２９）5（R）異性体に相当）]
[0109] 工程Ａ：（3S, 3aR, 6S, 6aR）−ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3, 6−ジイルジベンゾエート]
[0110] 1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−マンニトール（3.00g, 20.53mmol）をTHF（40ml）中に溶解した。この溶液を冷却し（０℃）、次いでトリフェニルホスフィン（11.85g, 45.17mmol）、安息香酸（5.52g, 45.17mmol）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（8.75ml, 45.17mmpl）を加えた。反応混合物を室温になるまで放置し、１２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン10〜30％）で精製して、標記化合物を白色の固形物として得た。]
[0111] 工程Ｂ：（3S, 3aR, 6S, 6aR）−ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3, 6−ジオール]
[0112] （3S, 3aR, 6S, 6aR）−ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3, 6−ジイルジベンゾエート（6.30g, 17.8mmol）に、NaOH 10％：MeOH＝１：１（60ml）の混合物を加えた。室温で２４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。水（30ml）を加え、EtOAc（30ml）で抽出した。水層を５％H3PO4でpH6に調整し、減圧下に蒸発させて、白色の残留物を得た。大量のテトラフィドロフランを加え、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、標記の化合物を白色の固体として得た。]
[0113] 工程Ｃ：（3S, 3aR, 6S, 6aR）−6−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−オール]
[0114] DCM（15ml）中の（3S, 3aR, 6S, 6aR）−ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3, 6−ジオール（0.57g, 3.90mmol）および3, 4−ジヒドロ−2H−ピラン（0.41g, 4.88mmol）の溶液に、トルエン−4−スルホン酸１水和物（0.0074g, 0.039mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をNaHCO3飽和溶液および食塩水で洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン30〜100％）で精製して、標記の化合物を白色の固体として得た。]
[0115] 工程Ｄ：（5R）−（（3S, 3aR, 6S, 6aR）−6−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル） 5, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート]
[0116] （3S, 3aR, 6S, 6aR）−6−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−オール（0.64g, 2.80mmol）および（実施例５に記載のようにして得た)（5R）−5, 6−ビス−ニトロオキシ−ヘキサン酸（1.18g, 4.95mmol）をDCM（30ml）に溶解し、EDAC（0.81g, 4.20mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（0.068g, 0.56mmol）を加えた。室温で１２時間撹拌後、反応混合物を水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン10〜80％）で精製して、標記の物質を油状物として得た。]
[0117] 工程Ｅ：（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−（2−クロロプロパノイルオキシ）ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル5R, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート]
[0118] 実施例４の工程Ｇに記載の手順に従って、標記の化合物を得た。
1H−NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.33（1H, m）, 5.20（1H, m）, 4.80−4.74（1H, m）, 7.67（1H, d）, 4.57−4.47（2H, m）, 4.39（1H, s）, 4.00−3.85（4H, m）, 2.48−2.39（2H, m）, 1.97（1H, d）, 1.90−1.73（4H, m）]
[0119] 実施例１０



（S）−（（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル） 5−（ニトロオキシ）ヘキサノエート（化合物（２０）5（S）異性体に相当）
工程Ａ：（S）−ｔ−ブチル5−（ニトロオキシ）ヘキサノエート]
[0120] （S）−ｔ−ブチル−5−ヒドロキシヘキサノエート（3.81g, 20.2mmol）（Oscar Pamies and Jan-E. Backvall, J. Org. Chem. 2002, 67, 1261-1265に記載のようにして得た）、2, 6−ジ−ｔ−ブチル−4−メチルピリジン（6.64g, 32.2mmol）およびテトラエチルアンモニウムナイトレート（7.76g, 40.4mmol）を、CH2Cl2（75mL）に溶解した。−７８℃に冷却した溶液に、CH2Cl2（75mL）中のトリフリック無水物（3.33ml, 20.2mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌した。この混合物をNaH2PO4および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, 2〜20％の EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製して、標記の化合物を得た。]
[0121] 工程Ｂ：（S）−5−（ニトロオキシ）ヘキサン酸]
[0122] （S）−第３級ブチル−5−（ニトロオキシ）ヘキサノエート（590mg, 2.53mmol）をCH2Cl2（20mL）に溶解した。出発物質が消失するまで溶液中にHClガスを導入した。この溶液を少量になるまで濃縮し、CH2Cl2で数回希釈して、残留する酸性物質を除去し、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 9.01（1H, bs）, 5.09（1H, m）, 2.43（2H, t）, 1.70（4H, m）, 1.37（3H, d）]
[0123] 工程Ｃ：（S）−（（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル） 5−（ニトロオキシ）ヘキサノエート]
[0124] 実施例４の工程Ｆにおける反応試剤、（S）−5, 6 −ジ（ニトロオキシ）ヘキサン酸を（S）−5−（ニトロオキシ）ヘキサン酸に代えたことを除いて、実施例４の合成手順に従って、標記の化合物を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.24−4.99（1H, m）, 5.09（2H, m）, 4.71（1H, t）, 4.50（1H, t）, 4.30（1H, m）, 4.12（1H, m）, 3.97（1H, m）, 3.86（1H, m）, 3.57（1H, m）, 2.61（1H, d）, 2.43（2H, m）, 1.91−1.51（4H, m）, 1.37（3H, d）]
[0125] 実施例１１



（5S, 5′S）−（（3R, 3aR, 6R, 6aR）−ヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3, 6−ジイル）ビス（5−（ニトロオキシ）ヘキサノエート）（化合物（３０）5（S）異性体に相当）]
[0126] 実施例１の工程Ａにおける反応試剤、5−ヘキサン酸を２当量の（S）−5−（ニトロオキシ）ヘキサン酸に代えたことを除いて、実施例１の合成手順に従って、標記の化合物を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.10（4H, m）, 4.71（2H, m）, 4.04（2H, dd）, 3.80（2H, dd）, 2.43（4H, m）, 1.87−1.62（8H, m）, 1.39（6H, d）]
[0127] 実施例１２]
[0128] （R）−（（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル） 5−（ニトロオキシ）ヘキサノエート）（化合物（２０）5（R）異性体に相当）
実施例１０の工程Ｃにおける反応試剤、（S）−5−（ニトロオキシ）ヘキサン酸を、Oscar Pamies and Jan-E. Backvall, J. Org. Chem. 2002, 67, 1261-1265および実施例１０に記載のようにして得た（R）−5−（ニトロオキシ）ヘキサン酸に代えたことを除いて、実施例１０の合成手順に従って、標記の化合物を得た。]
[0129] 1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.24−4.99（1H, m）, 5.09（2H, m）, 4.71（1H, t）, 4.50（1H, t）, 4.30（1H, m）, 4.12（1H, m）, 3.97（1H, m）, 3.86（1H, m）, 3.57（1H, m）, 2.61（1H, d）, 2.43（2H, m）, 1.91−1.51（4H, m）, 1.37（3H, d）]
[0130] 実施例１３



（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル3−（2, 3−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノエート（化合物（３）に相当）]
[0131] 工程Ａ：3−（2, 3−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパン酸
反応試剤3, 3−ジメチル−5−ヘキセニル4−ニトロベンゾエートを4−ニトロフェニル3−（アリルオキシ）プロパノエートに代え、反応試剤3, 3−ジメチル−5, 6−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル4−ニトロベンゾエートを4−ニトロフェニル 3−（2, 3−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノエートに代えたことを除いて、実施例８の工程Ａ，Ｂに記載の手順に従って、標記の化合物を製造した。]
[0132] 工程Ｂ：（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル3−（2, 3−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパノエート
実施例４の工程Ｆにおける反応試剤（S）−5, 6 −ジ（ニトロおキシ）ヘキサン酸をOscar Pamies and Jan-E. Backvall, J. Org. Chem. 2002, 67, 1261-1265および実施例１０に記載のようにして得た3−（2, 3−ビス（ニトロオキシ）プロポキシ）プロパン酸に代えたことを除いて、実施例４の合成手順に従って、標記の化合物を製造した。]
[0133] 1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.41（1H, m）, 5.20（1H, q）, 4.86−4.76（1H, m）, 4.75−4.60（2H, m）, 4.51（1H, t）, 4.32（1H, m）, 4.41（1H, m）, 3.98（1H, m）, 3.93−3.71（5H, m）, 3.59（1H, m）, 2.67（2H, t）, 2.59（1H, d）]
[0134] 実施例１４



（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル6−（ニトロオキシ）ヘキシルカルボネート（化合物（３１）に相当）]
[0135] 工程A：（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル6−クロロヘキシルカルボネート]
[0136] DCM（15mL）中の（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル4−ニトロフェニルカルボネート（1.13g, 3.63mmol）（実施例７の工程Cに記載のようにして製造）の溶液に、6−クロロヘキサノール（596mg, 4.36mmol）および4−ジメチルアミノピリジン（89mg, 0.73mmol）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をDCMで希釈し、リン酸二水素ナトリウムの５％溶液（20ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン12〜80％）で精製して、標記の化合物を無色の油状物として得た。]
[0137] 1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.02−4.85（2H, m）, 4.62（1H, t）, 4.29（1H, t）, 4.17（3H, t）, 3.93−3.82（1H, m）, 3.82−3.71（2H, m）, 3.63（2H, t）, 1.81−1.66（3H, m）, 1.66−1.54（2H, m）, 1.48−1.27（4H, m）]
[0138] 工程Ｂ：（3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル6−（ニトロオキシ）ヘキシルカルボネート]
[0139] （3R, 3aR, 6R, 6aR）−6−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［3, 2−b］フラン−3−イル6−クロロヘキシルカルボネート（277mg, 0.90mmol）のアセトニトリル溶液（6ml）に硝酸銀（457mg, 2.69mmol）を加え、この混合物をマイクロ波装置で加熱した（40分間、125℃）。銀塩を濾去し、溶液を真空下に濃縮し、DCM（50ml）を加えた。混合物を水（2 x 30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Biotage SP1, EtOAc／n−ヘキサン10〜100％）で精製して、標記の化合物を無色の油状物として得た。]
[0140] 1H NMR（300MHz, CDCl3）：δ 5.09（1H, m）, 4.76（1H, t）, 4.54−4.42（3H, m）, 4.38−4.25（1H, m）, 4.24−4.14（2H, m）, 4.14−4.07（1H, m）, 4.05−3.91（2H, m）, 3.64−3.52（1H, m）, 2.56（1H, d）, 1.84−1.65（4H, m）, 1.53−1.38（4H, m）]
[0141] 血管緊張試験
本発明の化合物の血管緊張低下の誘発能力を、摘出したウサギの胸部大動脈の標本を用いたインビトロで、前駆化合物と比較して試験した (Wanstall J.C. et al., Br. J. Pharmacol., 134:463-472, 2001)。
雄のニュージーランド・ラビットをチオペンタ-Na (50 mg/kg, iv)で麻酔し、放血によりと殺し、次いで胸腔を開き、大動脈を切り裂いた。大動脈リングの標本を、小さい臓器室(5 ml)において、生理食塩水(PSS)中に37°Cでセットした。PSSの組成(mM)は、NaCl 130、NaHCO3 14.9、KH2PO4 1.2、MgSO4 1.2、HEPES10、CaCl2 、アスコルビン酸170 およびグルコース1.1 (95% O2 /5% CO2 ; pH 7.4)であった。]
[0142] 各リングを、2 gの受動張力下にマウントした。アイソメトリック張力をBIOPAC MP150 システムに取り付けられたグラス・トランスジューサー(Grass FT03)で記録した。標本を１時間放置して平衡化させ、次いでノルアドレナリン(NA, 1 μM) で緊縮させ、緊縮が安定したときに、アセチルコリン(ACh, 10 μM)を加えた。Achに対する弛緩応答は、機能的な内皮の存在を示した。NA緊縮できなかったか、またはAchに対して弛緩を示さなかった血管は廃棄した。プレ緊縮が安定化したとき、血管緊張低下剤に対する累積濃度−応答曲線が、機能的な内皮の存在下に得られた。]
[0143] 各動脈リングは、阻害剤と血管緊張低下剤との一つの組合せだけに曝された。さらに、大動脈リングをODQ (10 μM) とともに20分間前培養して、化合物により生じた血管緊張低下に対する、溶解性のグアニリルシクラーゼ阻害剤ODQ (1-H-(1,2,4)-オキサジアゾール(4,3-a)キノキサリン-1-オン)の効果を試験した。
弛緩剤に対する応答を残留緊縮のパーセントとして表し、試験化合物の濃度に対してプロットした。EC50値 (ここで、EC50は試験化合物に対する最大弛緩の50%を生じる濃度である)をこれらのプロットから書き入れた。]
[0144] 試験期間中、NAで得られたプラトーは、大動脈リングにおける緊縮の顕著な自発的ロスもなく、安定していた。これらの試験条件下で、前駆化合物（イソマンニド）は、試験されたいずれの濃度でも弛緩を生じず、その曲線は媒体だけの存在下で得られた曲線と変わりがなかった。
表１に示すように、本発明の化合物は、濃度依存的に弛緩を生じることができた。しかも、ODQ (10 μM)の存在下に行われた試験で、試験化合物に対する血管緊張低下応答は阻害された。]
[0145] ]
[0146] cGMP累積試験
細胞内のcGMP増加に対する本発明の化合物の能力を、ヒト胎児の腎臓(HEK293)の細胞標本を用い、インビトロで、媒体と比較して試験した。方法は、文献(Onginiら、PNAS 2004; 101(22):8497-502. Ronchettiら、Eur J Pharmacol. 2006;532(1-2):162-9)に報告されている方法を少し修正して行なった。]
[0147] HEPES(10mM)、MgCl2 (5mM)および0.05%アスコルビン酸を補充したHank'sバランス塩溶液(HBSS)で、HEK293細胞を１回洗浄した。次いで、それらを、内因性のＮＯ産生が低くなるように、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、N-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル(L-NAME) (300 μM)とともに、20分間、前培養した。次いで、ホスホジエステラーゼ阻害剤、3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX, 100 μM)および溶解性グアニリル−シクラーゼ、BAY 41-2272 (1 μM)のNO-非依存性アクチベータ/モジュレータの存在下に、細胞を媒体(DMSO 1%)または(100 μMまで)増加する濃度の試験化合物のいずれかに30分間曝した。]
[0148] 培養バッファを除去し、氷冷100%エタノールを添加して（50 μl/ウェル）、反応を止めた。次いで、プレートを熱気流中で乾燥し、細胞残留物を溶解し、抽出し、市販のサイクリックGMP酵素イムノアッセイ・キット(Cayman Chemical, Ann Arbor,MI, U.S.A.)を用いて試験した。本発明の化合物で得られた、それぞれの最高濃度(100 μM)での媒体の％として表されるデータを表２に示す。]
[0149] ]
[0150] 抗高血圧活性の試験（インビボ）
本発明の化合物の血圧低下能力を知覚のある本態性高血圧ラット(SHRs)を用いて評価した。SHRs (250-300 g) に試験化合物を１回経口投与した。心臓収縮期の血圧(SBP)および心拍数を、投与後２４時間、テレメトリーによりモニターした。試験化合物の経口投与による処置に続いて、SBP を処置前（ベースライン）および異なった時点(すなわち、2-6, 12, 21-24, 25-48 時)で評価した。絶対値または絶対値とそれ自身のベースラインとの間のデルタとして、データを加工した。]
[0151] 心臓収縮期の血圧、心臓拡張期の血圧、平均動脈圧、心拍数、および運動活性の測定に、Dataquest IVテレメトリー・システム(Data Sciences International) を用いた。モニタリング・システムは、トランスミッター(無線周波数変換器TA11PAモデル)、レシーバー・パネル、コンソリデーション・マトリクスおよびソフトウェア搭載パーソナル・コンピュータから構成されている。器具を備え付ける前に、精度が±3 mmHg内となるように較正した。]
[0152] ラットをケタミン/キシラジン/アセプロマジンで麻酔し、トランスミッターの柔軟なカテーテルを腎臓動脈直下の腹の大動脈中に外科的に固定した。トランスミッターを皮下に縫合した。手術後、ラットを個々のケージ中に収容した。各ケージを、データを取得するためのパーソナルコンピュータに連結したレシーバーパネル上に置いた。ラットは拘束されず、ケージ内を自由に動けるようにした。血流力学のデータを２分ごとに１０秒間採取した。
前駆化合物（イソマンニド）に比べて、実施例１の化合物は、拡張されたピーク効果および作用時間でもって、ＢＰ低下を示した（表３）。]
[0153] ]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）：（式中、AおよびA′は、それらのうち少なくとも一方はHでないという条件で、Hおよび−（X）S−Y（ここで、ｓは０または１であり、Xは−CO−、−COO−、−CONH−および−SO2−からなる群から選択されるか、またはであり、Yは−１つもしくは２つの−ONO2で置換された、直鎖状または分枝鎖状のC1−C20アルキル鎖、好ましくはC1−C10アルキル鎖、または−アルキル部分が１つもしくは２つの−ONO2基で置換されたC1−C6アルキレンオキシ−C1−C5アルキルである）からなる群から独立して選択される）の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
請求項2
Yが次の群：１）Z−CH2−ONO2（ここで、Zは直鎖状または分枝鎖状のC1−C10アルキレン、好ましくは直鎖状または分枝鎖状のC1−C6アルキレンである）；２）（CH2）nR1３）（CH2）n−O−CH2−R1（ここで、R1は−CH（ONO2）R2であり、R2は−CH3またはC1−C4アルキルであり、ｎは１〜６の整数である）；４）Y1−R3（ここで、R3は−CH（ONO2）CH（ONO2）R4であり、R4は−CH3，−CH2CH3および−CH（CH3）2から選択され、Y1は−（CH2）1-4−（X1）0-1−（CH2）0-4であり、X1は−O−または−CR5R6−であり、R5およびR6は水素およびC1−C4アルキルからなる群から独立して選択される）；５）Y1−CH（ONO2）CH2（ONO2）（ここで、Y1は、ｓが０であるとき、Y1は−CH2−でないという条件で、前記で定義されたとおりである）から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項3
次の化合物：（式中、AおよびA'は請求項１で定義されたとおりである）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項4
次の化合物：（式中、AおよびA'は請求項１で定義されたとおりである）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項5
次の化合物：（式中、AはHであり、A'は-CO-Yまたは-COO-Y（ここで、Yは請求項１で定義されたとおりである）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物。
請求項6
次の化合物：（式中、AはHであり、A'は-(X)S-Y （ここで、sは0であり、Yは請求項１で定義されたとおりである）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物。
請求項7
次の化合物：（式中、AはHであり、A'はである）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物。
請求項8
Ｙが次の基：からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項9
次の化合物：からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体。
請求項10
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか一つに記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
請求項11
心血管系疾患、高血圧症、炎症、疼痛、発熱、胃腸障害、眼疾患、緑内障、高眼圧症、肝障害、腎臓病、腎症、糖尿病、呼吸器障害、免疫疾患、骨代謝機能障害、中枢および末梢神経系疾患、性機能障害、感染症、血小板凝集および血小板癒着阻害用、異常細胞増殖による疾患治療用、癌、血管系疾患、神経変性疾患、代謝症候群、レイノルズ症候群、強皮症、デュヘンおよびベッカー・ジストロフィーのような筋ジストロフィーの治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
請求項12
高血圧症、腎症および糖尿病の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは立体異性体。
請求項13
請求項１〜９のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは立体異性体と、非ステロイド系の抗炎症剤、抗血栓剤、ステロイド系抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、βアドレナリン受容体遮断剤、βアドレナリン受容体アゴニスト、スタチン類、プロスタグランジン類から選択される少なくとも一つの治療薬とを含む組合せ。
請求項14
心血管系疾患、高血圧症、炎症、疼痛、発熱、胃腸障害、眼疾患、緑内障、高眼圧症、肝障害、腎臓病、腎症、糖尿病、呼吸器障害、免疫疾患、骨代謝機能障害、中枢および末梢神経系疾患、性機能障害、感染症、血小板凝集および血小板癒着阻害用、異常細胞増殖による疾患治療用、血管系疾患、神経変性疾患、代謝症候群、レイノルズ症候群、強皮症、デュヘンおよびベッカー・ジストロフィーのような筋ジストロフィーの治療に使用するための、請求項１３に記載の組合せ。
請求項15
請求項１〜９のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは立体異性体、および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
請求項16
請求項１５に記載の組成物および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。